Lotilaner

• CAS 1369852-71-0
• Credelio
• XDEMVY
• lotilanerum
• 596.8 g/mol, C₂₀H₁₄Cl₃F₆N₃O₃S
• TP 03
• TP-03
• TP03

3-methyl-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-5-[(5S)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide

FDA Xdemvy, 7/25/2023, To treat Demodex blepharitis
Drug Trials Snapshot

Lotilaner, sold under the brand name Xdemvy, is an ectoparasiticide (anti-parasitic) medication used for the treatment of blepharitis (inflammation of the eyelid) caused by infestation by Demodex (tiny mites).^[1][7] It is used as an eye drop.^[1]

It was approved for medical use in the United States in July 2023.^[1][7][8][9] The US Food and Drug Administration (FDA) considers it to be a first-in-class medication.^[10]

SYN

https://patents.google.com/patent/WO2022016490A1/en

Scheme 1

Scheme 1 depicts coupling the compound of formula (5) with an appropriate amine to give lotilaner. An appropriate amine refers to either 2-amino-2′, 2′, 2′-trifluoroethyl-acetamide or the sequential reaction of glycine optionally carboxyl protected, followed by coupling with 2, 2, 2-trifluorethylamine. Such coupling reactions of carboxylic acids or activated carboxylic acid derivatives such as acid halides with amines to form amides are well known in the art. The use of carboxyl protected glycine, deprotection, and an amide coupling with 2, 2, 2-trifluorethylamine is likewise readily accomplished. See WO 2010/070068 and WO 2014/090918.

Example 1

(5S) -3- (5-Bromo-4-methyl-2-thienyl) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H- isoxazole

Combined (Z/E) 1- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -4, 4, 4-trifluoro-3- (3, 4, 5-trichlorophenyl) but-2-en-1-one (50.0 g, 104.5 mmol) and (R) – [ (2S) -1- [ [3, 5-bis (tert-butyl) phenyl] methyl] -5-vinyl-quinuclidin-1-ium-2-yl] – (6-methoxy-4-quinolyl) methanol bromide (0.11 eq. ) in dichloromethane (100 mL) and ethyl t-butyl ether (400 mL) . The reaction mixture was stirred at 30℃ for 30 minutes and then cooled to the range of-20℃ then slowly added a solution of hydroxylamine in water (50%, 40 mL, 313 mmol, 3.0 eq. ) and sodium hydroxide (34.5 mL, 345 mmol, 10 M, 3.3 eq. ) maintaining an internal temperature in the range of-15℃ to-20℃. After stirring 18 hours at-15℃ to-20℃ aqueous hydrochloric acid (1N, 500 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 15℃ to 20℃ then the stirring was stopped and after 30 minutes the phases were separated. The organic layer was extracted with aqueous hydrochloric acid (1N, 75 mL) ,  the layers separated and the organic layer again extracted with aqueous hydrochloric acid (1N, 100 mL) . The organic layer was separated and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate (75 mL) and the layers were separated and again the organic layer was extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) . The layers were separated and the organic layer was dried over sodium sulfate (10 g) . The organic layer was filtered, the cake washed with ethyl t-butyl ether (50 mL) and then montmorillonite clay (50 g) was added and the mixture was stirred at 10℃ to 20℃. After 2 hours the reaction mixture was filtered, the cake rinsed with ethyl t-butyl ether (50 mL) and the filtrate was concentrated to about 100 mL, twice added THF and concentrated again to about 100 mL, and then added THF (150 mL) to obtain the title compound as a solution in THF. The solution was evaluated by chiral HPLC which indicated 96.5%S-isomer and 3.5%R-isomer.

Example 2

3-Methyl-5- [ (5S) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3- yl] thiophene-2-carboxylic acid

A 22%solution of (5S) -3- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazole (185.0 g, 374.8 mmol) in THF was cooled to 0℃ to 5℃. A solution of ethyl magnesium chloride in THF (2 M, 300 mL, 1.6 eq) was added dropwise maintaining an internal temperature below 10℃. The reaction mixture was stirred at 15℃ to 20℃ for 2 to 4 hours. Then carbon dioxide gas (58 g, 3.5 eq) was introduced subsurface at 0℃ to 5℃ after passing through concentrated sulfuric acid (50 mL) . The reaction mixture was stirred at 0℃ to 5℃ for 2 hours and an 8%aqueous sodium chloride solution (601 g) was added dropwise at below 10℃, followed by addition of 37%aqueous HCl solution (92.5 g) at below 0℃. The reaction mixture was stirred at 10℃ to 15℃ for 30 minutes then the stirring was stopped and after 30 minutes  the phases were separated. The organic layer was concentrated to about 370 mL under vacuum, followed by three iterations of THF (1850 mL) addition and concentration under vacuum to about 370 mL to 555 mL. After confirming the reaction mixture was dry, three cycles of acetonitrile (925 mL) addition followed by vacuum concentration to about 555 mL to 740 mL were performed. The reaction mixture was heated to 75℃ and gradually cooled to 50℃ over one hour. Product seeds (1.85 g) were added at 50℃ and the reaction mixture was stirred at 50℃ for 30 minutes. The batch was gradually cooled to-10℃ over three hours and kept at-10℃ for two hours. The batch was filtered and the cake was washed with cold acetonitrile (93 to 185 mL) . 110 g of the title compound was obtained after drying the wet cake at 50℃ under vacuum for 12 hours. The product was evaluated by chiral HPLC which indicated>99.9%S-isomer.

Above-referenced product seeds were prepared as follows. A solution of (5S) -3- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazole (48.93 g, 99.1 mmol) in 300mL of THF was cooled to 0℃ to 5℃. A solution of ethyl magnesium chloride in THF (2 M, 80 mL) was added dropwise maintaining an internal temperature below 10℃. The reaction mixture was stirred at 15℃ to 20℃ for 2 to 4 hours. Then carbon dioxide gas (25 g, 3.5 eq) was introduced subsurface at 0℃ to 5℃ after passing through concentrated sulfuric acid (50 mL) . The reaction mixture was stirred at 0℃ to 5℃ for 6 hours and an 5%aqueous sodium chloride solution (157 g) was added dropwise at below 10℃, followed by addition of 37%aqueous HCl solution (25 g) at below 0℃. The reaction mixture was stirred at 10℃ to 15℃ for 30 minutes then the stirring was stopped and after 30 minutes the phases were separated. The organic layer was concentrated to remove the solvent. 50ml of heptane was added into the mixture then removed the solvent. The crude product was dissolved in 50mL of EA and 100mL of heptane at 40℃. Additional 1000mL of heptane was charged dropwise into the mixture slowly. Then the mixture was stirred at 40℃ for 15h. The mixture was filtered and the wet cake was obtained. The wet cake was slurried by acetone at 20℃. The mixture was filter and the wet cake was dried at 50℃ under vacuum for 3h to afford 9.7g of product. The product was evaluated by chiral HPLC which indicated>99.9%S-isomer.

Example 3

3-Methyl-N- [2-oxo-2- (2, 2, 2-trifluoroethylamino) ethyl] -5- [ (5S) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) – 5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl] thiophene-2-carboxamide

A solution of 3-methyl-5- [ (5S) -5- (3, 4, 5-trichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl] thiophene-2-carboxylic acid (101.5 g, 221.3 mmol) in DCM (1000 mL) was heated to 40℃. Thionyl chloride (50 g, 1.9 eq) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at reflux for 2 to 4 hours. The reaction mixture was concentrated to 100 to 200 mL and DCM (500 mL) was added. Two more cycles of concentration followed by DCM addition were performed. In a separate vessel, a suspension of 2-amino-trifluoroethyl-acetamide HCl (50.26 g, 1.2 eq) in DCM (500 mL) was cooled to 0℃ to 5℃, triethylamine (70.15 g, 3.1 eq) was added, and the reaction mixture was stirred at 0℃ to 5℃ for 30 minutes. The acid chloride solution in DCM was then transferred to the reaction mixture containing 2-amino-trifluoroethyl-acetamide maintaining the internal temperature below 5℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ to 5℃ for 2 to 4 hours. 1 N HCl (500 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 15 to 25℃ for 30 minutes. The stirring was stopped and after 30 minutes the phases were separated. The organic layer was extracted with saturated sodium bicarbonate solution (1N, 1000 mL) , the layers separated and the organic layer extracted with water (1000 mL) . The layers were separated and the organic layer was concentrated under vacuum to 200 to 300 mL. Twice ethyl acetate (500 mL) was added and the batch was concentrated to 200 mL. The reaction mixture was heated to 55℃ and n-heptane (700 mL) was added dropwise at 55℃. Product seeds (1.0 g) was added and the reaction mixture was stirred at 55℃ for one hour. n-Heptane (1000 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at 55℃ for three hours. The batch was gradually cooled to 35℃ over three hours, then to 20℃ over three hours. The batch was filtered and the cake was washed with n-heptane (200 mL) . 113 g of the title compound was obtained after drying at 50℃ under vacuum for 12 hours.

Above-referenced product seeds are prepared as follows. The crude product was dissolved in 7.9 wt-parts of cumene to obtain a solution at<150℃. Then 2.3 wt-parts of heptanes was added to the hot solution until slight haze was observed. The heating was turned off and the mixture was cooled to ambient temperature and stirred overnight. The desired polymorph G was obtained as powder after filtration and drying under vacuum, which was used as seeds to induce crystallization of polymorph G in future batches.

PATENT

https://patents.google.com/patent/WO2017176948A1/en

PATENT

CN112457267

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=CN320823634&_cid=P10-MBBMZO-15915-1

REFSatish Kumar RangarajuSatish Kumar Rangaraju •

The first FDA-approved treatment for Demodex Blepharitis, a common eyelid disease caused by microscopic mites living in the eyelashes’ hair follicles. hashtag#Lotilaner
For more information blog:
https://lnkd.in/gFTeKEtv

Research

Tarsus Pharmaceuticals has conducted phase II studies of lotilaner as a remedy to prevent tick bites in humans.^[16][11]

References

1. ^ Jump up to:^{a b c d e} “Xdemvy- lotilaner ophthalmic solution solution/ drops”. DailyMed. 26 July 2023. Retrieved 23 August 2023.
2. ^ Jump up to:^a b c “Credelio- lotilaner tablet, chewable”. DailyMed. Archived from the original on 5 August 2021. Retrieved 4 August 2021.
3. ^ Jump up to:^a b c “Credelio- lotilaner tablet, chewable”. DailyMed. Archived from the original on 5 August 2021. Retrieved 4 August 2021.
4. ^ Jump up to:^a b “Credelio EPAR”. European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Archived from the original on 27 January 2022. Retrieved 4 August 2021.
5. ^ Jump up to:^a b c “Lotimax EPAR”. European Medicines Agency. 13 March 2024. Retrieved 20 March 2024. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
6. ^ “Lotimax Product information”. Union Register of veterinary medicinal products. 29 April 2024. Retrieved 29 August 2024.
7. ^ Jump up to:^a b “Novel Drug Approvals for 2023”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 25 July 2023. Archived from the original on 21 January 2023. Retrieved 5 August 2023.
8. ^ “Xdemvy: FDA-Approved Drugs”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived from the original on 27 July 2023. Retrieved 5 August 2023.
9. ^ “FDA Approves Xdemvy (lotilaner ophthalmic solution) 0.25% for the treatment of Demodex blepharitis” (Press release). Tarsus Pharmaceuticals. 25 July 2023. Retrieved 5 August 2023 – via GlobeNewswire.
10. ^ New Drug Therapy Approvals 2023. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Report). January 2024. Archived from the original (PDF) on 10 January 2024. Retrieved 9 January 2024.
11. ^ Jump up to:^a b c “A Pill That Kills Ticks Is a Promising New Weapon Against Lyme Disease”. Wired. 15 March 2024. Retrieved 17 March 2024.
12. ^ Jump up to:^a b “Lotimax PI”. Union Register of medicinal products. 29 April 2024. Retrieved 17 June 2024.
13. ^ Kuntz EA, Kammanadiminti S (November 2017). “Safety evaluation of lotilaner in dogs after oral administration as flavoured chewable tablets (Credelio)”. Parasites & Vectors. 10 (1): 538. doi:10.1186/s13071-017-2468-y. PMC 5664904. PMID 29089043.
14. ^ “Freedom Of Information Summary, Supplemental New Animal Drug Application, NADA 141-494, Credelio, Lotilaner, Chewable Tablets, Dogs”. 3 September 2019. Archived from the original on 18 May 2022. Retrieved 1 December 2019.
15. ^ Jump up to:^a b “Credelio Plus EPAR”. European Medicines Agency. 19 February 2021. Archived from the original on 7 December 2022. Retrieved 4 August 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
16. ^ “Tarsus Announces Positive Topline Results from Carpo, a Phase 2a Proof-of-Concept “Tick-Kill” Trial Evaluating TP-05 (lotilaner) for the Prevention of Lyme Disease (press release)”. Tarsus Pharmaceuticals. 22 February 2024. Archived from the original on 17 March 2024. Retrieved 17 March 2024.

1. Toutain CE, Seewald W, Jung M: Pharmacokinetics of lotilaner following a single oral or intravenous administration in cats. Parasit Vectors. 2018 Jul 13;11(1):412. doi: 10.1186/s13071-018-2966-6. [Article]
2. Rufener L, Danelli V, Bertrand D, Sager H: The novel isoxazoline ectoparasiticide lotilaner (Credelio): a non-competitive antagonist specific to invertebrates gamma-aminobutyric acid-gated chloride channels (GABACls). Parasit Vectors. 2017 Nov 1;10(1):530. doi: 10.1186/s13071-017-2470-4. [Article]
3. Lamassiaude N, Toubate B, Neveu C, Charnet P, Dupuy C, Debierre-Grockiego F, Dimier-Poisson I, Charvet CL: The molecular targets of ivermectin and lotilaner in the human louse Pediculus humanus humanus: New prospects for the treatment of pediculosis. PLoS Pathog. 2021 Feb 18;17(2):e1008863. doi: 10.1371/journal.ppat.1008863. eCollection 2021 Feb. [Article]
4. FDA Approved Drug Products: XDEMVY (lotilaner) 0.25%, Ophthalmic Solution (July 2023) [Link]
5. Business Wire: FDA Approves XDEMVY™ (lotilaner ophthalmic solution) 0.25% for the treatment of Demodex blepharitis [Link]
6. EMA Medicines Overview: Credelio [Link]

///////////Lotilaner, Xdemvy, FDA 2023, APPROVALS 2023, Credelio, XDEMVY, lotilanerum